编者按：

慢性难愈性创面是指经常规干预仍不能在预期时间内愈合的皮肤创伤，糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病慢性皮肤溃疡中最典型、最难治的一种类型，其发生与糖尿病所致神经病变和下肢动脉病变（LEAD）密切相关，而缺血又是决定溃疡能否愈合、是否截肢及截肢平面高低的核心因素。在微创介入与外科重建技术快速发展的当下，仍有相当比例的严重肢体缺血患者缺乏有效治疗手段，探索有效的保肢方案迫在眉睫。在10月16~17日召开的京医论坛·第15届北京老年内分泌研讨会上，四川大学华西医院冉兴无教授系统梳理了干细胞移植治疗DFU的研究进展，以期为临床实践提供参考。

一、DFU的治疗背景与未满足需求

我国慢性难愈性创面的主要病因包括糖尿病、血管性（动/静脉）溃疡、烧创伤及免疫难治性创面等，单次住院花费约5.5~12万元，疾病负担沉重[1-3]。DFU按神经与血管损害可分为神经性、缺血性与神经缺血性三种类型[4]。东西方病因构成存在明显差异：我国12城市15家中心669例2型糖尿病足病患者以缺血性和神经缺血性为主（合计约78%），而英国利物浦单中心185例患者中神经性溃疡约占50%[4-6]。

中英糖尿病足溃疡病因构成

下肢动脉病变是DFU难愈、疼痛和截肢的最常见病因：62%的足部难愈溃疡与缺血有关，46%的截肢与缺血有关，下肢缺血还会降低肢体对感染的抵抗力[7-8]。糖尿病合并外周动脉疾病（PAD）患者大截肢后死亡率显著升高，不同中心报告的5年死亡率介于40%~90%[9]；不同病因足溃疡的预后差异显著，缺血性溃疡截肢率最高、远期生存率最低，而神经性溃疡截肢率最低[8]。

糖尿病合并PAD患者大截肢后死亡率

针对这一严峻形势，中华医学会糖尿病学分会糖尿病足病与周围血管疾病学组落实"防大于治"策略，将糖尿病足诊治战线前移，代表分会起草《2型糖尿病患者合并下肢动脉病变的筛查及管理规范》[10]，并推动多学科协作（MDT）团队建设。华西医院数据显示，多学科协作使DFU愈合率由42.3%升至70.2%，大截肢率下降18%，并率先创建"双向转诊模式"[11-12]。

然而，尽管微创介入与外科干预技术快速发展，严重下肢缺血（CLI）的治疗选择仍十分有限：约40%的患者因动脉硬化程度、部位或合并症较多而不适合介入或外科血管重建，且目前缺乏有效药物治疗[13]。在此背景下，基因治疗与干细胞移植治疗成为两条重要的探索路径——基因治疗绝大多数仍处于临床前或Ⅰ期阶段[14-15]，干细胞移植则被视为更具转化前景的方向[15-16]。

二、干细胞移植治疗DFU的方法与临床研究现状

干细胞治疗缺血性DFU的细胞来源十分广泛，自体来源包括骨髓造血干细胞、外周血造血干细胞及体外培养扩增后的造血干细胞；同种异体来源包括脐血干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪源性间充质干细胞、牙髓干细胞及异体内皮祖细胞[19-22]。移植途径主要包括小腿腓肠肌或大腿肌肉缺血部位局部注射、经股动脉插管动脉注入、创面周围局部注射或覆盖，以及静脉输注等。

然而，该领域仍面临多重困境：其一，不同病因难愈性创面的再生机理差异大，现有研究多基于自体干细胞，体内存活率低，且缺乏临床级同种异体干细胞产品及相关临床转化，临床应用亦不规范；其二，干细胞的来源、质量与数量难以统一，在高糖、缺血、缺氧及营养匮乏的微环境中其定植、存活与效能尚不明确；其三，基础机理、技术体系、资料累积、科学评估及伦理法规均有待完善。

尽管如此，干细胞治疗已为慢性难愈性创面治疗带来新希望。Tateishi-Yuyama等发表于《柳叶刀》的随机对照研究（TACT）证实，自体骨髓单个核细胞移植可通过血管新生实现治疗性血管生成，改善肢体缺血并降低截肢率[17]；Abo-Elkheir等的研究显示间充质干细胞可促进严重深度烧伤愈合[18]。国内方面，首都医科大学宣武医院谷涌泉教授等于2003年报道自体骨髓干细胞移植治疗严重下肢缺血，中国医学科学院黄平平教授等报道自体外周血干细胞移植治疗下肢动脉硬化性闭塞症，是国内该领域最早的探索[23-24]。

从注册研究看，NIH ClinicalTrials.gov上完成或正在进行的PAD/DFU细胞治疗试验共85项，涵盖骨髓细胞、脐带血干细胞、脐带间充质干细胞及自体脂肪源性间充质干细胞等多种形式，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，给药途径涉及动脉内输注、缺血部位肌肉注射及二者联合，其中约35%有私人企业直接参与；地域分布以北美和欧洲为主，亚洲有24项。

中国在该平台注册的PAD细胞治疗试验涉及上海第十人民医院（自体CD133+细胞辅助膝下PTA）、北京宣武医院（自体骨髓单个核细胞）、青岛大学（脐带间充质干细胞治疗糖尿病足）、南京大学（脐带动脉来源血管周干细胞）以及企业申办的异体内皮祖细胞研究。在我国临床试验注册中心（ChiCTR），亦有胎盘间充质干细胞（南昌大学第一附属医院）、脐带间充质干细胞外泌体联合水凝胶（佛山市顺德区乐从医院）、自体脂肪源性干细胞（湖北医药学院附属人民医院）及自体干细胞3D生物打印血管（上海第十人民医院）等注册项目，提示该技术已从教学医院向区域医疗机构延伸。

针对糖尿病足溃疡，ClinicalTrials.gov注册试验达56项，其中亚洲20项，中国以11项居首；ChiCTR注册的DFU间充质干细胞治疗研究（如第三军医大学附属西南医院陈兵团队项目）多处于招募或尚未启动阶段，已发表结果者有限；干细胞治疗慢性创面的ChiCTR注册研究约10项。

三、干细胞移植治疗DFU的临床疗效

日本外周血管再生细胞治疗研究组（JPRCT）的随访结果显示，干细胞治疗后糖尿病下肢血管病变/糖尿病足（LEAD/DF）患者2年生存率约65%，1年无截肢率达70%~83%；疗效与Rutherford分级相关，分级最轻者疗效最佳、6级者最差；同时，未接受透析患者的远期预后显著优于透析患者[25]。

JPRCT研究中干细胞治疗LEAD/DF的效果

多项荟萃分析进一步验证了疗效。针对骨髓源性单个核细胞的研究表明，自体干细胞治疗可改善踝肱指数（ABI）与经皮氧分压（TcPO₂），增加无痛行走距离并改善疼痛评分[15,26]。华西医院冉兴无教授团队的分析显示，自体干细胞治疗可降低截肢率、促进溃疡愈合或好转，并改善无痛性行走距离、静息痛评分、ABI及TcO₂[27]。2019年团队发表的随机对照试验荟萃分析再次确认，干细胞治疗可改善无痛行走距离、静息痛评分、TcO₂与ABI，促进溃疡愈合，并降低截肢率及大截肢率[28]。荟萃分析显示，主要终点保持稳定——仍能提高愈合率、降低截肢率；但在血管功能指标方面，ABI与TcPO₂的变化未显示统计学意义，而新生血管率的改善具有统计学意义；同时可改善静息痛评分与无痛行走距离，促进溃疡愈合、缩短完全愈合时间并缩小溃疡面积[29]。

四、安全性、现存问题与未来展望

安全性是干细胞治疗不可回避的问题。日本研究中最常见的不良事件为心脑血管事件：由于骨髓或外周血干细胞动员需使用粒细胞集落刺激因子使白细胞升高5~10倍，部分患者在细胞提取前即发生卒中或心肌梗死[22]。日本注册研究中报告9例实体肿瘤，其中7例在注射前并未发现肿瘤，其与细胞治疗的关系尚不能肯定或否定，仍需持续关注[25]。国内吕柏南等报道一例自体干细胞治疗后半年发生淋巴瘤并最终死亡的病例[30]。汇总文献报道的不良事件还包括：肌酸激酶轻度增高、轻度肢体肿胀、骨髓动员期冠心病患者胸痛、红细胞压积中度降低与增殖性视网膜病变、注射部位疼痛、蜂窝组织炎、湿疹、血栓性静脉炎、髂嵴穿刺处出血、腹股沟血肿等，其中最严重者为注射部位感染引发败血症并导致截肢[30]。

干细胞治疗LEAD/DF的不良事件

总体而言，目前干细胞治疗DFU相关研究的证据质量普遍偏低：GRADE评价显示，ABI、TcO₂、截肢率、大截肢率及溃疡愈合率等关键与重要结局的证据质量均为"低"。亟待解决的问题包括：干细胞标记方法的建立、磁共振示踪准确性的评价、移植后有效性评价指标的建立以及安全性评价指标的完善。现有研究大多基于自体干细胞，真正意义上的干细胞产品极少，因此需要建立干细胞产品的体外研究评价体系与体内研究评估体系，并与企业协同推进，将干细胞转化为临床可用的规范化产品。

干细胞治疗LEAD疗效结局的GRADE证据质量评价

总结

干细胞移植为缺血性DFU这一"保肢困境"提供了富有前景的治疗路径，现有证据在提高溃疡愈合率、降低截肢率及改善缺血症状方面已显示出较为一致的方向性获益。但必须清醒认识到，现有研究的证据质量总体偏低，心脑血管事件与肿瘤风险等安全性信号仍需警惕，规范化干细胞产品与科学评价体系尚在建设之中。唯有在规范临床研究、完善评价标准、推动产学研转化的基础上前行，干细胞治疗才能真正从"未来的希望"走向可及、可控、可信的临床现实。

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