2026年8月19~22日，中华医学会第二十三次内分泌学学术会议（CSE 2026）于长沙隆重召开。会议期间，北京大学人民医院罗樱樱教授分享了题为"长期药物减重的获益与耐受性挑战"的专题报告，针对破解肥胖长期管理中"疗效-耐受性"的两难困境，提供了应对国人临床现状的中国方案。

CSE 2026｜罗樱樱教授：中国方案破解肥胖长期管理“疗效-耐受性”两难困境

肥胖长期管理：疗效与耐受性的双重挑战

我国成人超重/肥胖负担持续加重，研究显示，成人超重/肥胖率预计将由2023年的56.9%升至2035年的72.2%[1]。肥胖不仅增加2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、高血压和心血管疾病风险，还与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、骨关节炎及多种肿瘤相关[2]。

肥胖防控现已从“以治病为中心”转向“以健康为中心”，提倡全生命周期管理，联合生活方式干预、药物及长期随访。2024年欧洲肥胖研究协会（EASO）框架与我国《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》均强调，长期可持续减重、强化-维持分阶段管理是防控肥胖相关风险的核心[3,4]。然而，真实世界数据提示，美国超重/肥胖人群（不伴有糖尿病）使用GLP-1RAs药物（包括GLP-1RA、GLP-1/GIP双受体激动剂），1年停药率达64.8%（图1），胃肠道不良反应是主要停药诱因[5,6]。

图1. 美国真实世界研究中GLP-1RA或GLP-1/GIP RA停药率（n=125,474）

传统观点认为，GLP-1RA通过延缓胃排空和抑制食欲发挥作用，恶心、呕吐等胃肠道反应与减重效应难以分割。但STEP 1~3研究的汇合中介分析对这一假设提出了挑战——在司美格鲁肽2.4 mg 相较安慰剂多带来的7.6%~14.4%体重降幅中，由胃肠道不良事件介导的部分不足1%。这意味着，减重疗效与胃肠道不良反应在机制上并非必然绑定，这为"疗效-耐受性"的解耦提供了临床证据[7]。

2024年《自然》（Nature）发表的一项基础研究也发现，胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）神经环路介导的饱腹感与厌恶感在功能上可相互分离：极后区（AP）GLP-1R神经元驱动恶心/厌恶反应，而孤束核（NTS）GLP-1R神经元则介导饱腹感，两者在解剖与功能上均可分离，提示减重疗效与恶心反应可完全解耦。从而为减重药物疗效与副作用在神经层面的分离提供靶点[8]。

从单靶点到多靶点：疗效跃迁伴随耐受性挑战

从单靶点到多靶点，减重幅度持续提升。头对头研究显示，治疗72周后，替尔泊肽平均减重20.2%，优于司美格鲁肽的13.7%[9]；2026年BMJ网络荟萃分析亦显示，替尔泊肽1年与安慰剂相比的平均体重变化差值达-14.9%，居于现有减重药物证据前列[10]。但疗效提升并未同步解决耐受性问题：在相关研究中，GLP-1/GIP RA替尔泊肽、瑞普泊肽和VK2735，以及GLP-1/GIP/GCG RA瑞他鲁肽的恶心/呕吐不良反应仍很普遍（恶心发生率32.4%~43%；呕吐发生率14%~29%）[11-14]。提示单纯“靶点叠加”并非答案的全部，药物设计需要从信号通路层面进一步优化。

双偏向性：从GPCR信号调控到机制突破

GLP-1R和GIPR均属于G蛋白偶联受体（GPCR）。传统非偏向性激动剂同时激活cAMP通路和β-arrestin通路，后者可促进受体内吞、脱敏并终止信号转导；偏向性激动剂则优先保留cAMP介导的治疗信号，同时减少β-arrestin募集和受体内化，从而延长药理活性[15]。另一方面，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）激活本身具有减轻GLP-1RA相关恶心、呕吐的机制潜力(图2)[16]，这一作用已在临床前模型中得到验证，并在长效GIP受体激动剂（GIPRA）早期临床研究中观察到胃肠道耐受性改善信号[17]。

图2.GIPR激活在极后区（AP）抑制GLP-1RA所致恶心呕吐的示意图[16]

奥莱泊肽作为全球首个GLP-1/GIP双靶点双偏向性受体激动剂，将这一理念推向了代谢性疾病领域。2026年第108届美国内分泌学会年会（ENDO 2026）上公布的体外药理学研究，系统表征了奥莱泊肽的双偏向性特征[18]：在cAMP通路中，奥莱泊肽对GIPR的活性约为GLP-1R的7倍，呈现对GIPR的适度活性优势。相较天然配体，GLP-1R和GIPR的β-arrestin2募集Emax分别为31%和55%，β-arrestin2募集被有效减弱。受体内化Emax分别为65%和26%，显著减弱受体内化，有利于维持持续的cAMP信号传导。

奥莱泊肽Ⅲ期研究共纳入604例中国超重或肥胖成人，在33家中心随机接受奥莱泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗48周。公司披露结果显示，研究达到共同主要终点：最高剂量组平均体重较基线下降19.3%，达到≥5%减重的受试者比例最高达97.2%；胃肠道耐受性方面，恶心平均发生率低于10%，呕吐平均发生率低于5%（图3）[19]。2026年6月，奥莱泊肽注射液用于肥胖或超重成人长期体重管理的上市许可申请（NDA）获国家药品监督管理局（NMPA）受理。

图3.奥莱泊肽Ⅲ期研究数据

总结

面对国内庞大的超重与肥胖人群尚未被充分满足的临床需求，奥莱泊肽以“双靶点双偏向性”的差异化分子设计，跳出简单靶点叠加的研发思路，从受体信号层面重构减重药物的疗效‑安全平衡。奥莱泊肽Ⅲ期临床研究中展现出的减重疗效和胃肠道耐受性，提示其有望突破现有减重药物的依从性困境，为肥胖全生命周期长期管理提供全新治疗选项，助力推动我国肥胖防控体系从短期减重向长期慢病综合管理迈进。

参考文献

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19. 翰森制药. 奥莱泊肽（HS-20094）在III期研究中实现48周平均体重降幅最高达19.3%，且胃肠道耐受性显著改善. 2026-03-07. https://cn.hspharm.com/news/news-detail-513423.htm.

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